I pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) BRAF^V600E mutato presentano una prognosi sfavorevole. Questa mutazione oggi rappresenta il bersaglio della combinazione di encorafenib e cetuximab, come dimostrato nello studio di fase 3 BEACON in linee avanzate. Lo studio di fase 3 BREAKWATER confronta in prima linea la combinazione encorafenib + cetuximab in associazione ad acido folinico, fluorouracile e oxaliplatino (FOLFOX) rispetto alla sola chemioterapia standard. Doppio primary endpoint: progression-free survival (PFS) e objective response rate (ORR).

Lo studio di fase 3 CheckMate 8HW ha randomizzato (2:2:1) pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con instabilità dei microsatelliti (MSI) a ricevere in prima linea la combinazione nivolumab + ipilimumab versus nivolumab in monoterapia versus chemioterapia standard. La prima pubblicazione sul New England Journal of Medicine ha confermato la superiorità della combinazione rispetto alla chemioterapia. Sono stati pubblicati ora i risultati del confronto tra combinazione e monoterapia. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Come per altri tumori del tratto gastroenterico, anche il carcinoma gastrico con instabilità dei microsatelliti (MSI) beneficia dell’immunoterapia neoadiuvante (si veda il trial GERCOR NEONIPIGA con nivolumab + ipilimumab). Lo studio di fase 2 INFINITY ha valutato la combinazione tremelimumab + durvalumab in due coorti: come trattamento preoperatorio (coorte 1) e come strategia non operatoria nei pazienti con risposta completa clinica (coorte 2), valutata con tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni con fluorodeossiglucosio (PET-FDG) ed eco-endoscopia. Endpoints primari: coorte 1: pathological complete response (pCR); coorte 2: 2-year clinical complete response (cCR).

Lo studio ESPAC4, aggiornato a un follow-up mediano di 8 anni, ha riesaminato il beneficio di gemcitabina + capecitabina (GemCap) rispetto alla sola gemcitabina adiuvante su 732 pazienti operati per adenocarcinoma del pancreas. Endpoint primario: overall survival (OS).

I risultati positivi ottenuti con l’immunoterapia nelle fasi avanzate del tumore dell’urotelio hanno spinto a valutare l’efficacia anche in fase peri-operatoria (studio NIAGARA) e in ambito adiuvante (studio CheckMate 274). Lo studio di fase 3 AMBASSADOR ha randomizzato 702 pazienti ad alto rischio, sottoposti a cistectomia, a ricevere pembrolizumab oppure solo follow-up. I pazienti erano considerati ad alto rischio se presentavano una delle seguenti condizioni: ineleggibilità alla chemioterapia neoadiuvante, stadio patologico ≥pT3, linfonodi positivi (N+), margini chirurgici positivi (R1), oppure malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante (≥ypT2 o ypN+). Endpoints primari: disease-free survival (DFS) e overall survival (OS).

Le opzioni terapeutiche per i tumori neuroendocrini (NET) avanzati rimangono limitate. Nei tumori extrapancreatici, oltre agli analoghi della somatostatina, hanno dimostrato efficacia anche il radioligando Lutezio Lu-177 dotatate e l’inibitore di mTOR everolimus. Per i tumori neuroendocrini pancreatici, possono essere considerati anche sunitinib e la chemioterapia con agenti alchilanti. Lo studio di fase 3 CABINET ha randomizzato pazienti con NET pancreatico (n=95) ed extrapancreatico (n=203), pretrattati, a ricevere cabozantinib, un inibitore multichinasico, vs placebo. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), la combinazione di PARP-inibitori e antiandrogeni rappresenta una strategia emergente. Lo studio TALAPRO-2 ha dimostrato che la combinazione del PARP-inibitore talazoparib e dell’antiandrogeno enzalutamide porta a un vantaggio clinicamente e statisticamente significativo in overall survival (OS) rispetto a placebo + enzalutamide, indipendentemente dalla presenza o meno di mutazioni dei geni della ricombinazione omologa (HRR). Oltre ai dati di sopravvivenza, sono stati di recente pubblicati i risultati in termini di qualità di vita nel trattamento di prima linea. Endpoint primario: time to definitive deterioration.