Circa il 60% delle pazienti definite fino ad oggi HER2 negative, esprimono bassi livelli di HER2 (HER2 low) definiti come un punteggio di 1+ all’immunoistochimica (IHC) e come un punteggio IHC di 2+ e risultati negativi all'ibridazione in situ (ISH). I farmaci anti-HER2 ad oggi disponibili non hanno mostrato efficacia in questa popolazione di pazienti. Trastuzumab deruxtecan è un antibody-drug conjugate (ADC) che contiene un anticorpo monoclonale umanizzato anti-HER2 legato in modo covalente a DXd, un derivato di exatecan e un inibitore della topoisomerasi I. In questo trial di fase III, DESTINY-Breast04, sono state randomizzate 557 pazienti con carcinoma della mammella metastatico HER2 low a ricevere come seconda o terza linea di terapia trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg q21) oppure chemioterapia a scelta dello sperimentatore. Endpoint primario: progression-free survival (PFS) nella coorte HR+.

Questi notevoli risultati portano a un importante cambio di paradigma: le pazienti non verranno più suddivise in due gruppi (HER2 positive vs HER2 negative). Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 52,6% delle pazienti che hanno ricevuto trastuzumab deruxtecan e nel 67,4% di coloro che hanno ricevuto chemioterapia a scelta dello sperimentatore. La malattia polmonare interstiziale o la polmonite interstiziale correlata al farmaco si sono verificate nel 12,1% delle pazienti che hanno ricevuto trastuzumab deruxtecan con lo 0,8% che ha avuto eventi di grado 5.