Lo studio DYNAMIC è il primo studio randomizzato basato sul circulating tumor (ct)DNA che ha confrontato, in un disegno di non inferiorità, la chemioterapia adiuvante guidata dal ctDNA (i pazienti positivi al ctDNA hanno ricevuto la chemioterapia e quelli negativi al ctDNA il follow-up) rispetto alla chemioterapia adiuvante guidata dai fattori classici clinico-patologici per i pazienti con tumore del colon in stadio II. Sono stati randomizzati 455 pazienti con un follow-up mediano di 37 mesi. Endpoint primario: recurrence-free survival (RFS) a due anni.

Nonostante i recenti avanzamenti nel setting adiuvante (osimertinib nei pazienti mutati per il gene EGFR; atezolizumab dopo chirurgia nei pazienti strong positive PD-L1; durvalumab dopo chemio-radioterapia), la chemioterapia standard neoadiuvante o adiuvante conferisce un beneficio modesto rispetto alla sola chirurgia. In questo trial di fase III CheckMate 816, sono stati randomizzati 358 pazienti con non small cell lung cancer (NSCLC) in stadio IB-IIIA a ricevere come terapia neoadiuvante nivolumab (360 mg) + chemioterapia a base di platino per tre cicli verso la sola chemioterapia. Endpoints primari: event-free survival (EFS) e tasso di risposte patologiche complete.

Sacituzumab govitecan è un antibody-drug conjugate (ADC) diretto contro l’antigene di superficie trofoblastico (Trop-2), coniugato con il metabolita attivo dell'irinotecan (SN-38). È già approvato per il trattamento delle pazienti con carcinoma della mammella triplo negativo pretrattate. In questo trial di fase III TROPiCS-02, sono state randomizzate 543 pazienti con carcinoma della mammella metastatico HR+/HER2-, ormono-resistenti, pretrattate, a ricevere sacituzumab govitecan (10 mg/kg ev g 1,8 q21) oppure chemioterapia a scelta dello sperimentatore (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina). Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

I risultati in progression-free survival (PFS) dello studio KeyNote-177 hanno cambiato in modo radicale l’algoritmo di trattamento dei pazienti microsatellite instability (MSI)/mismatch repair deficient (dMMR): in prima linea la scelta è obbligatoriamente pembrolizumab per il raddoppio della PFS e la minore tossicità rispetto alla chemioterapia. L’aggiornamento dei dati a 44 mesi di follow-up riporta i risultati di overall survival (OS) (co-primary endpoint).

L’interim analysis dello studio KeyNote-355 aveva già dimostrato il vantaggio di 3,1 mesi in progression-free survival (PFS) mediana con l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia in 566 pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in prima linea. Riportiamo qui il dato di overall survival (OS) a 44,1 mesi di follow-up mediano. Endpoints primari: PFS e OS.

Lo studio OpACIN aveva già dimostrato elevata attività di nivolumab e ipilimumab nel melanoma in stadio III clinico. Lo studio PRADO ha arruolato 99 pazienti con melanoma in stadio clinico IIIB-IIID e nel setting neoadiuvante li ha trattati con tre cicli di ipilimumab + nivolumab e successiva modulazione della strategia in base alla risposta patologica sul linfonodo sentinella:

• se major pathologic response (MPR) e <10% viable tumor cells, solo follow-up;
• se pathologic partial response (pPR) e 10–50% viable tumor cells, dissezione linfonodale;
• se pathologic nonresponse (pNR) e >50% viable tumor cells, dissezione linfonodale e adiuvante con immunoterapia o target se BRAF mutati.

Endpoints primari: pathologic response rate (pRR) a sei settimane, relapse-free survival (RFS) a due anni nelle pRR.

La mutazione KRAS^G12C si è già dimostrata un importante driver molecolare per l’attività di inibitori tirosino-chinasici specifici come sotorasib. Nello studio di fase I-II KRYSTAL-1 116 pazienti affetti da non small cell lung cancer (NSCLC) KRAS^G12C mutato, pretrattati con una linea platinum-based, sono stati trattati con adagrasib (600 mg bid). Endpoint primario: overall response rate (ORR).