La mutazione KRAS^G12C si è già dimostrata un importante driver molecolare per l’attività di inibitori tirosino-chinasici specifici come sotorasib. Nello studio di fase I-II KRYSTAL-1 116 pazienti affetti da non small cell lung cancer (NSCLC) KRAS^G12C mutato, pretrattati con una linea platinum-based, sono stati trattati con adagrasib (600 mg bid). Endpoint primario: overall response rate (ORR).

Adagrasib ha dimostrato elevata attività e importante capacità di raggiungere il sistema nervoso centrale (SNC) che potrebbero essere giustificate da una emivita plasmatica di 23 ore (rispetto alle 5 ore di sotorasib). Il tasso di ORR intracranico è stato del 33%, il che è estremamente rilevante poiché recenti analisi hanno dimostrato che i pazienti con mutazione KRAS^G12C sviluppano metastasi cerebrali in circa il 35% dei casi. Non sono state evidenziate differenze di attività per sottogruppo. Le principali tossicità di grado ≥3 sono state fatigue (4%), nausea (4%) e transaminite (4%).