La fibromatosi desmoide è una neoplasia estremamente rara caratterizzata da un’elevata aggressività locale e da elevata morbidità. L’età media di insorgenza è tra i 18 e i 35 anni. La chirurgia up-front è la strategia più utilizzata, seppur gravata da un’elevata morbilità e un rischio di recidiva del 50–80%. Si aggiunge il fatto che fino alla pubblicazione del trial DeFi non esistevano terapie sistemiche efficaci. Questo trial di fase III, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco ha valutato l’efficacia dell’inibitore della γ-secretasi nirogacestat contro placebo in pazienti con tumore desmoide non candidabile a chirurgia o in progressione dopo almeno una precedente linea di trattamento. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Gli eventi avversi più frequenti sono stati diarrea, nausea, fatigue e ipofosfatemia, nella quasi totalità dei casi di grado 1 o 2. La disfunzione ovarica si è riscontrata in circa il 75% delle donne trattate, ma nel 74% dei casi è andata incontro a risoluzione. Il farmaco ha dimostrato una chiara attività nel controllo dei sintomi e del dolore, spesso particolarmente invalidanti in questi pazienti. Nirogacestat è stato approvato dalla Food and Drug Administration americana.