Zolbetuximab è un anticorpo monoclonale diretto contro la claudina 18.2, over-espressa in circa il 30% dei casi. Lo studio di fase III SPOTLIGHT ha randomizzato 565 pazienti con malattia metastatica, non precedentemente trattata, HER2-negativa, a ricevere la chemioterapia standard (FOLFOX) in associazione a placebo o zolbetuximab. Endpoint primario: progression-free survival (PFS) mediana.

Lo studio TOPAZ-1 ha dimostrato per la prima volta l’efficacia dell’immunoterapia con durvalumab in associazione alla chemioterapia (CT) standard nei pazienti con colangiocarcinoma in fase avanzata. Lo studio KEYNOTE-966, di fase III, randomizzato in doppio cieco, porta ulteriori evidenze a favore della chemio-immunoterapia, in questo caso con l’aggiunta dell’anti-PD-1 pembrolizumab alla CT. In totale sono stati arruolati 1069 pazienti, di cui il 45% di origine asiatica. Endpoint primario: overall survival (OS) nella popolazione intention-to-treat (ITT); endpoints secondari: progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR).

Rispetto ad altre neoplasie, il carcinoma del colon-retto con proficient mismatch repair/microsatellite stability (pMMR/MSS) metastatico non ha visto alcun avanzamento significativo recente, tanto nelle linee precoci quanto nelle linee avanzate (dove sono stati introdotti farmaci ad attività limitata e un profilo di tossicità non sempre maneggevole). Lo studio di fase III SUNLIGHT (trifluridina-tipiracil ± bevacizumab) rappresenta in questo senso una importante novità, in quanto ha portato a risultati finora insperati nel setting proibitivo della terza linea di trattamento. Endpoint primario: overall survival (OS) mediana.

La comprensione del ruolo prognostico e predittivo dei geni BRCA 1/2 nel carcinoma prostatico ha portato al disegno di diversi studi di monoterapia con PARP-inibitori nel setting metastatico (i.e. GALHAND, PROFOUND, TRITON-2). Recenti evidenze precliniche hanno dimostrato, inoltre, l’implicazione dei recettori androgenici nella riparazione del DNA da parte del sistema di homologous recombination repair (HRR): questa sinergia rappresenta un forte razionale biologico per l’associazione dei PARP-inibitori agli anti-androgeni di nuova generazione (enzalutamide, abiraterone). Lo studio di fase III PROpel è il primo ad aver randomizzato pazienti con carcinoma prostatico castration-resistant metastatico (mCRPC), non precedentemente trattato, alla combinazione abiraterone + olaparib vs abiraterone + placebo. La valutazione del sistema HRR è avvenuta sia su tessuto, sia su sangue periferico, tuttavia non è stata un criterio di stratificazione dei pazienti. Endpoint primario: radiographic progression-free survival (rPFS).

Nell’ultimo anno le linee avanzate del carcinoma del colon-retto metastatico hanno visto l’introduzione di nuove molecole (i.e. sotorasib nei pazienti con tumore KRAS^G12C mutato) o nuovi regimi terapeutici (TAS-102 più bevacizumab in terza linea). Una ulteriore opportunità viene dallo studio registrativo di fase III FRESCO-2, condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di fruquintinib (5 mg/die nei giorni 1–21 q28), un inibitore orale altamente selettivo del VEGFR. Sono stati randomizzati 691 pazienti fortemente pretrattati (il 73% ha ricevuto almeno tre precedenti linee) da 14 Paesi a ricevere fruquintinib o placebo. Endpoint primario: overall survival (OS) mediana.

Nel tumore del colon-retto metastatico (mCRC), la mutazione del gene KRAS^G12C si riscontra in meno del 5% dei pazienti ma, a differenza del non-small cell lung cancer (NSCLC), fino ad ora non è mai stata dimostrata l’efficacia di un trattamento mirato. Lo studio di fase III, randomizzato, CodeBreaK 300 rappresenta quindi un primo importante avanzamento in questa sottopopolazione di pazienti mCRC. In totale 130 pazienti sono stati randomizzati. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

La combinazione di platino-derivati + gemcitabina rappresenta da più di 20 anni lo standard di cura nei pazienti con carcinoma uroteliale in fase avanzata. In questi anni nessun regime sperimentale (compresa la combinazione chemioterapia + immunoterapia) ha mai ottenuto risultati migliori rispetto a questo schema, gravato spesso da importanti tossicità ematologiche e nefrologiche, oltre che da un controllo di malattia non sempre ottimale. Lo studio di fase III, multicentrico, randomizzato KEYNOTE-A39 rappresenta una svolta epocale per il trattamento dei pazienti con carcinoma uroteliale avanzato, in quanto ha dimostrato l’efficacia della combinazione enfortumab-vedotin + pembrolizumab (EV-P) sia in termini di progression-free survival (PFS), sia in termini di overall survival (OS) rispetto allo standard of care. Dual primary endpoints: PFS e OS.