Il carcinoma sieroso di basso grado dell'ovaio è caratterizzato da alterazioni nel pathway della mitogen-activated protein kinase (MAPK) e dalla ridotta sensibilità alla chemioterapia. Trametinib è un inibitore della proteina MAPK kinase (MEK). Il trial di fase II/III GOG 281/LOGS ha randomizzato 260 pazienti affette da carcinoma sieroso di basso grado dell’ovaio già trattato con almeno un regime a base di platino, a ricevere trametinib (2 mg/die PO) verso standard of care a scelta dell’investigatore. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Attualmente non vi sono terapie standard per il carcinoma dell’endometrio dopo il fallimento della prima linea a base di platino. Il trial di fase III 309-KEYNOTE-775 ha randomizzato 827 pazienti (di cui 130 con deficit del mismatch repair) affette da carcinoma dell’endometrio dopo almeno una linea a base di platino, a ricevere lenvatinib + pembrolizumab verso chemioterapia a scelta dello sperimentatore (doxorubicina o taxolo). Endpoint primari: median progression-free survival (mPFS) e median overall survival (mOS) nella popolazione mismatch repair-proficient (pMMR).

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo-farmaco coniugato composto da un anticorpo monoclonale umanizzato anti-HER2 legato a un inibitore della topoisomerasi I. In un precedente studio di fase II, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato attività antitumorale durevole in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+ pretrattate. Il trial di fase III DESTINY-Breast03 ha randomizzato 524 pazienti affette da carcinoma della mammella HER2+ metastatiche pretrattate con trastuzumab e taxano, a ricevere trastuzumab deruxtecan oppure trastuzumab emtansine (T-DM1). Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Il carcinoma della prostata nella fase di ormono-resistenza è in grado di produrre autonomamente il substrato androgenico o esserne completamente svincolato. Il razionale della combinazione di abiraterone (soppressore sintesi androgenica) e apalutamide (antagonista dei recettori androgenici) è supportato da studi di fase I. Il trial ACIS ha arruolato 982 pazienti con mCRPC naïve da chemioterapia e li ha randomizzati a ricevere apalutamide + abiraterone + prednisone verso abiraterone + prednisone (in associazione a terapia di deprivazione androgenica). Endpoint primario: median radiographic progression-free survival (rPFS).

Darolutamide è un potente inibitore del recettore androgenico che ha già dimostrato efficacia nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione M0. Lo studio ARASENS ha randomizzato 1306 pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile a ricevere in prima linea docetaxel + deprivazione androgenica verso darolutamide (600 mg/die) + docetaxel + deprivazione androgenica. Endpoint primario: median overall survival (mOS).

La combinazione di nivolumab e ipilimumab ha cambiato lo scenario di trattamento di prima linea anche in una patologia “proibitiva” come il mesotelioma. Lo studio inglese CONFIRM ha randomizzato 332 pazienti con mesotelioma pleurico (o peritoneale) in progressione a un regime platinum-based a ricevere nivolumab verso placebo. Endpoint co-primari: median overall survival (mOS) e median progression-free survival (mPFS).

L’utilizzo degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK)4/6 ha rivoluzionato il trattamento del tumore della mammella ormono-sensibile metastatico. Lo studio MONALEESA-2 aveva arruolato 668 pazienti in fase post-menopausale con carcinoma mammario metastatico ER+/PgR+ e aveva già dimostrato nel 2018 il vantaggio in median progression-free survival (mPFS) in favore di ribociclib + letrozolo (da 16 a 25.3 mesi, HR: 0.56) rispetto al solo letrozolo. Di seguito i dati di median overall survival, mOS (endpoint secondario).