Nel carcinoma del retto la chemio-radioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia total mesorectal excision (TME) ha ridotto le recidive locali al 6% ma il tasso di metastasi a distanza è invariato da circa 30 anni. Al fine di incrementare il controllo sistemico di malattia e la sopravvivenza esistono evidenze crescenti a supporto della strategia total neoadjuvant. Nel trial RAPIDO 912 pazienti (cT4 o EMVI+ o CRM+ o N2) sono stati randomizzati a ricevere chemio-radioterapia standard seguita da TME vs radioterapia (RT) short-course (5 Gy x 5 sedute) seguita da 6 XELOX o 9 FOLFOX e TME. Endpoint primario: disease-related treatment failures (DRTF).

La mono-immunoterapia con pembrolizumab e atezolizumab è efficace nel non-small-cell lung cancer (NSCLC) con PD-L(programmed death-ligand)1 >50% (studio KEYNOTE 024, 042 e IMpower110) e la combinazione anti-programmed death (PD)-1 + anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen (CTLA)-4 è efficace indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1 (studio CheckMate 227) ma presenta un tasso di early progression superiore alla chemioterapia. Il trial CheckMate 9LA ha randomizzato 719 pazienti con NSCLC (adenocarcinoma e squamocellulare) a ricevere in prima linea la doppietta chemioterapia histology-driven vs la doppietta per due cicli + nivolumab + ipilimumab. Endpoint primario: overall survival (OS).

L’efficacia di cabozantinib e nivolumab single agent è nota nel carcinoma renale sia in prima sia in seconda linea.  651 pazienti con carcinoma a cellule chiare del rene naïve da trattamenti, good-intermediate-poor risk, sono stati randomizzati a ricevere la combinazione cabozantinib + nivolumab vs sunitinib. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Lorlatinib è un inibitore di anaplastic lymphoma kinase (ALK) di terza generazione, già efficace nel non-small-cell lung cancer (NSCLC) ALK-traslocato pre-trattato. Lo studio di fase III CROWN ha randomizzato 296 pazienti con NSCLC ALK-traslocato a ricevere in prima linea lorlatinib vs crizotinib. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Ad oggi non è stata dimostrata l’efficacia di alcuna terapia adiuvante nei pazienti affetti da carcinoma esofageo o della giunzione localmente avanzato sottoposti a chemio-radioterapia neoadiuvante e chirurgia. Lo studio di fase III CheckMate 577 ha randomizzato 794 pazienti con carcinoma esofageo o della giunzione (adenocarcinoma o squamoso) localmente avanzato, trattati con chemio-radioterapia neoadiuvante e resecati (R0) a ricevere in adiuvante nivolumab fino a un anno di terapia vs placebo. Endpoint primario: disease-free survival (DFS).

In considerazione della tossicità cumulativa dell’oxaliplatino nella terapia adiuvante del carcinoma del colon, ridurre la durata del trattamento (3 mesi vs lo standard di 6 mesi) senza inficiarne l’efficacia porterebbe notevoli benefici ai pazienti e al sistema sanitario. 3273 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 3 mesi vs 6 mesi di chemioterapia secondo gli schemi CAPOX o FOLFOX.  Il 62% dei pazienti ha ricevuto CAPOX mentre il restante 38% ha ricevuto FOLFOX. Endpoint primario: disease-free survival (DFS).

L’approccio watch-and-wait nei pazienti con carcinoma del retto in risposta clinica completa dopo trattamento neoadiuvante è una nuova strategia proponibile al paziente in casi iperselezionati, poiché il rischio di ricrescita locale a due anni varia dal 25 al 30%. L’International Watch-and-Wait Database (IWWD) ha analizzato retrospettivamente 793 pazienti in risposta clinica completa dopo la terapia neoadiuvante, elaborando un modello predittivo di calcolo di local regrowth-free survival e distant metastasis-free survival nei due anni successivi per i pazienti che avevano mantenuto la risposta completa, rispettivamente per 1, 3 e 5 anni.